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急性髓细胞白血病(APL)是一种特殊类型的急性髓细胞白血病(AML)。近年来,随着对APL细胞生物学特性认识的不断提高和治疗方法的改进,治疗效果和预后有了很大改善,早期死亡率明显降低。那么,急性早幼粒细胞白血病的治疗方法有哪些?
一。APL是一种非常危险的疾病,其症状十分常见,发病率为72%-94%,明显高于其他急性白血病,常表现为弥散性血管内凝血(DIC),特别是在化疗过程中,DIC可加重,常导致患者早期死亡。由于APL有其独特的特性,即t(15;17)能产生融合基因PML-RARα及其编码蛋白,因此其治疗与其他AML不同。随着近年来APL的研究进展,其治疗已成为白血病治疗中最成功的例子之一。早在20世纪70年代,APL对蒽环类药物非常敏感,单纯化疗对其他类型AML的治疗效果非常好,ATRA和砷化物的出现大大提高了APL的疗效。在诱导治疗的同时,积极给予支持治疗,包括抗血小板、输血等。
在ATRA临床应用前,已证实ATRA可诱导白血病细胞系(如HL-60细胞)和APL原代细胞体外分化。1986年,我国学者首次应用全反式维甲酸诱导APL分化,并取得了成功。目前,ATRA主要用于APL,并已开始尝试其他类型的AML和一些实体瘤。维甲酸对细胞的作用机制不同于化疗药物。通过促进APL细胞的分化,纠正凝血机制的异常,避免化疗引起骨髓抑制和DIC的可能,使白血病的治疗取得了重大突破,极大地改变了APL的预后。
A.总剂量:ATRA治疗APL的总剂量为45mg/(M2·d)。疗程为30-45天。APL患者ATRA的CR率约为90%。
B.小剂量:小剂量ATRA(15-25mg/m2·d)多次口服治疗aPL,以减少维甲酸的副作用。结果表明,低剂量治疗可达到一般剂量的CR率。然而,关于ATRA的副作用有不同的报道。Castaigne等人。分别用25mg/m2和15mg/m2 ATRA处理APL。结果表明,两组在疗效、高白细胞血症、维甲酸综合征及药代动力学方面均有显著性差异。
单用ATRA诱导和维持治疗的主要问题是早期复发,中位CR期仅为5个月。此时,ATRA耐药和白血病复发的主要原因可能是长期使用ATRA导致血浆中ATRA代谢酶的产生,导致ATRA血药浓度降低,不足以维持白血病细胞的持续分化和成熟,或是白血病细胞在ATRA诱导下合成ATRA结合蛋白,从而防止药物进入细胞核发挥诱导分化作用。许多研究者发现,单用ATRA治疗的缓解期患者PML-RARα融合基因一直呈阳性表达,其表达与白血病复发密切相关。但如果加用化疗,PML-RARα表达将转为阴性,患者的缓解生存期将明显延长。因此,尽管ATRA治疗已取得较高的Cr率,但化疗仍是APL长期缓解甚至治愈的关键。然而,维甲酸(ATRA)也有助于延长APL的缓解。
③ 缓解后治疗:ATRA联合化疗能明显改善患者的预后。对A组(70例)应用Da或ha、ATRA、6-MP和MTX治疗的回顾性研究表明,平均5年无病生存率为70%±6%。另一项回顾性研究显示,64例ATRA联合化疗患者的5年无病生存率为58.5%?10.4%,而另一组(47例)单纯化疗患者的5年无病生存率为26.7%?9.4%。Tallman等人进行的前瞻性研究。也证实了这一点,也就是说,使用ATRA诱导缓解和强化巩固的患者比单独使用化疗的患者要好。在有效预防AT-RA综合征的基础上,90%的初治患者通过联合化疗获得缓解,即使是初治患者,单用化疗的缓解率也难以达到80%。Fenaux等人。报告54例经ATRA治疗的APL。CR率为90%。强化治疗后2年无事件生存率(EFS)为68%,生存率为81%。1995年,日本成人白血病研究组报告了109例APLS。术后23个月EFS为75%(66%-83%),DFS为81%(7L%-91%)。一般认为在缓解后应采用化疗和维甲酸的替代应用。
④ APL变异体的治疗:除了典型的t(15;17)易位外,APL还有一个罕见的t(11;17)(q23;q21)变异体,占APL的1%-2%。它使rarα与另一个转录因子PLZF(早幼粒细胞白血病zincfinger)融合。T(11;17)患者对ATRA诱导分化治疗或化疗反应差或无效,经ATRA体外治疗后白血病细胞不分化。这些患者在ATRA+G-CSF或ATRA+化疗中是有效的;易位t(11;17)(q13;Q11)的另一变体发病率较低,涉及的融合基因是NuMA-RARα,对一种ATRA的治疗是有效的。M3的另一个变异易位t(5;17)(q32;q21)涉及5号染色体上的核磷酸蛋白(NPM)基因。ATRA是一种有效的npm-rarα融合基因。
⑥ 治疗机制:ATRA诱导APL分化的机制尚未完全阐明。随着ATRA受体α、β、γ的发现及其结构和功能的进一步阐明,ATRA作用机理的研究得到了很大的发展。根据现有的资料和国内的研究结果,可以总结如下:ATRA不仅可以诱导APL细胞分化,而且可以改变APL细胞的生物学特性,减轻APL对骨髓造血细胞的抑制作用。APL特异性融合蛋白PML/rarα在ATRA中的功能降低,PML分布恢复正常,rarα、rarx功能正常,PML/rarα早期抑制作用,粒细胞分化恢复,ATRA促进APL细胞凋亡;ATRA上调了以下蛋白和基因rarα,rarβ,IRF-2,statla,statlb,stat2,rig-e,F,G,h,I,il-lb,G-CSF受体,GM-CSF受体,CD11c,CD11b,cdl5,CD18,CD45RO,蛋白激酶C,组织谷氨酰转移酶,鸟氨酸脱羧酶,碱性磷酸酶,尿激酶型纤溶酶原激活剂,MCP-1,IFN-α,纤溶酶原激活剂抑制剂(PAI)。相反,aatra下调了以下蛋白质和基因:组织因子、肿瘤凝固剂、组织因子连接蛋白Ⅷ、c-myc、CD33、端粒酶活性、Bcl-2、PARP(聚ADP核糖聚合酶)、组织弹性蛋白酶g、弹性蛋白酶、髓过氧化物酶、CD45RA抗原。可见,ATRA具有广泛的功能,有的直接影响ATRA的结合和功能,如与rarα结合;有的与早幼粒细胞功能有关,如某些酶的变化;有的与凝血有关,如组织因子和肿瘤凝血因子的下调,可以解释DIC在ATRA诱导分化过程中改善的原因;stat和PKC等基因的改变,可以阐明ATRA的凋亡作用,如Bcl-2和PARP的降低。G-CSF和GM-CSF受体的上调可能是ATRA治疗中白细胞增多的原因。上海血液病研究所发现,ATRA上调的rig-e、F、G、h、I基因已初步阐明。例如,rig-g和干扰素刺激基因(ISG)的一个家族具有高度同源性和相同的染色质定位。Rig-e与EGFR、LDL-R、uPAR等受体有一定的同源性,但其在ATRA诱导APL治疗中的确切分化机制尚待阐明。
① 诱导缓解:虽然用ATRA治疗APL可获得较高的缓解率,但多数患者易产生耐药性。复发后,用ATRA治疗效果较差。哈尔滨医科大学从20世纪70年代初开始用以砷剂为主的“癌蛋白1”治疗APL,取得了良好的疗效。诱导缓解治疗:成人0.1%三氧化二砷注射液10ml/D,加5%葡萄糖溶液250-500ml,静脉滴注3-4h,儿童可测为6mg/m2,4周为一疗程,每疗程可间歇5-7天,也可连续使用,2个疗程无缓解无效。
A、 As2O3治疗APL的适应证:A.APL,尤其是t(15;17)或PML-RARα融合基因为阳性。B、 维甲酸(ATRA)或联合化疗治疗难治性或复发性APL无效。C、 不能耐受或不适合ATRA或联合化疗的APL。d、 其他类型白血病(CML,ANLL m2,M4,M6)和MDS伴异常早幼粒细胞增多症。
APL不应采用As203治疗:非白血病引起的严重肝肾功能不全,As2O3强化治疗复发,砷中毒。
B.*副作用:急性毒性反应主要包括积液(胸腔积液、心包积液、体重增加)、短期使用利尿剂,地塞米松无明显疗效。大约20%的患者会有消化道反应,如恶心、呕吐、腹痛、腹泻、食欲下降。10%的患者有不同程度的手足麻木、面部水肿。20%-30%的患者在正常剂量下可能出现不同程度的肾功能异常,但多数在1-2周后恢复正常。对于肝脏来说,在原发性慢性肝炎病例中,很容易诱发肝细胞坏死而导致肝功能衰竭。心电图可显示窦性心动过速、Ⅰ~Ⅱ度房室传导阻滞、完全性房室传导阻滞及各种室性心律失常。必须指出的是,在砷治疗过程中,白细胞升高的患者占2/3,类似维甲酸综合征的患者占10%-15%,其临床表现和治疗与维甲酸治疗相同。一些患者有慢性副作用,如皮肤色素沉着、掌骨角化病、多发性神经病(感觉和运动神经功能受损)、肌肉萎缩。当剂量为0.2mg/(kg·d)时,可出现弛缓性麻痹、肾功能衰竭等严重副作用。慢性As203中毒不仅取决于使用量,还取决于个体的易感性。严重砷中毒时,可使用二巯基丙基磺酸钠(2,3-二巯基磺酰丙烷)等药物减轻其副作用
C.砷治疗APL的机制:形态学观察,核染色质固缩和凋亡小体。在体外,低浓度砷(0.1μmol/L)可诱导NB4细胞分化。高浓度(0.5-1μmol/L)砷可诱导细胞凋亡。DNA分析显示G1峰前有凋亡峰。DNA电泳显示细胞凋亡呈典型的梯形变化。细胞和分子生物学研究结果表明,As2O3能降解PML/rarα融合蛋白,下调bcl-2基因,但不能下调Bax基因。提示As2O3治疗aPL的机制可能是在低浓度下诱导aPL细胞凋亡和分化。此外,砷制剂作用的一些分子机制包括:
丝裂原活化蛋白激酶(cmapk)信号通路和应激相关的JNK/SAPK(应激活化蛋白酶)和p38激酶被激活,导致细胞凋亡。
砷能增加线粒体膜上Pt孔的通透性,使线粒体内的AIF和细胞色素C向线粒体外释放。
三价砷可诱导红白血病细胞鸟氨酸脱羧酶(ODC)活性变化,影响多胺合成,抑制肿瘤生长。
维甲酸(ATRA)治疗APL可获得80%-90%的完全缓解率(CR)。与典型的细胞毒药物相比,维甲酸(ATRA)可以改善APL患者的凝血功能,而不引起骨髓抑制。然而,ATRA可能导致致死性药物相关综合征,单纯的维持治疗常导致白血病复发,限制了其有效应用。As203不仅能诱导APL的首次治疗获得Cr,而且能诱导90%的患者经细胞毒药物和ATRA治疗后复发。As2O3诱导白血病细胞凋亡的机制不同于ATRA。ATRA联合As203对APL细胞株和新鲜APL细胞的作用研究表明,两种药物联合应用可促进APL细胞的分化和敏感性。上海血液病研究所采用ATRA(25mg/m2·d)和As203(0.16mg/kg·d)治疗APL至CR,结果表明:31例患者早期死亡,29例获得CR,CR率93.5%,平均获得CR时间(25.1±3.9)d,66.5%患者治疗后白细胞增多,65.5%的患者肝功能异常,但在减量或停药后1周内恢复。Cr时,10.3%的PML/rarα呈阴性,77.0%的PML/rarα呈阴性。
ATRA联合化疗可达到70%-80治疗心悸怔忡中药方%的CR。除此之外,大多数在首次复发后接受As203或ATRA及化疗的患者也可获得较高的二次缓解率(CR2),因此一般认为,首次缓解的患者不提倡HSCT治疗。虽然目前的治疗方法能达到较高的APL缓解率,但复发率仍为25%。对于这些患者,自体或异体干细胞移植是一种抢救性治疗。在ATRA临床应用前,HSCT可治愈45%的二次缓解患者。最近的研究表明,二次缓解后自体移植是非常有效的,可以减少白血病的复发,使无病生存率达到70%以上。国内外研究表明,3年内Cr后骨髓移植的DFS在77%-80%以上,优于Cr后单纯化疗或联合维甲酸(ATRA)化疗。考虑到化疗、维甲酸、砷等因素,APL患者5年生存率可达到50%-70%,考虑到治疗相关死亡率,首次完全缓解后无需行HSCT,主要适用于复发或PML-RARα融合基因长期阳性的患者。然而,尽管移植相关死亡率为15%-20%,异基因HSCT仍是继发性或多发性缓解患者的重要治疗选择。对于年轻患者和那些不能达到基因缓解的患者,如果有合适的供体,也应该选择HSCT。
① 脂质体维甲酸(ATRA):目前临床上仅使用口服制剂。近年来,一种用于静脉注射的脂质体维甲酸(ATRA)被开发出来。该制剂适用于不能吞咽或吸收的患者和儿童,能克服这些患者口服给药引起的血药浓度不稳定。ATRA的最大耐受剂量为140mg/m2,90mg/m2能安全有效地缓解原发性和复发性APL。因此,尽管口服制剂易于使用,但全反式维甲酸可能成为一种方便的替代品。
③ 单克隆抗体:hum195是一种人源化抗CD33单克隆抗体,已成功用于治疗APL微小残留病灶,经ATRA和/或化疗后血液学缓解,PCR阳性。Hum195可与131I、90Y、213bi连接,其临床疗效有待观察。另一种人源化抗CD33单克隆抗体和calichaeamin(cma676,mylocaly)结合分子已被开发出来。这种单克隆抗体已被FDA批准用于治疗复发性AML。初步结果表明,该方法能有效控制APL患者微小残留病灶,具有复发的分子生物学证据。
急性早幼粒细胞白血病(Acute promyelocytic leukemia,AML)是一种特殊类型的急性髓细胞白血病(Acute myeloid leukemia,AML),FAB合作组将其定义为m3型。近年来,随着APL细胞生物学的发展
急性早幼粒细胞白血病的治疗原则是诱导分化与化疗或治疗凝血障碍相结合。非化疗患者出血的主要原因是血小板减少和纤溶亢进。在这个时候,我们应该
急性早幼粒细胞白血病(APL)是一种白血病。预防应该从白血病预防开始。本文就急性早幼粒细胞白血病的预防作一详细介绍。
急性早幼粒细胞白血病(APL)是急性髓系白血病(AML)的一个特殊亚型,约占成人AML的10-15%,发病年龄40岁左右
急性早幼粒细胞白血病(APL)是一种特殊类型的急性髓系白血病(AML)
擅长:脑血管病及脑外伤所致偏瘫、失语症、认知障碍、吞咽障碍、颈、肩、腰腿痛、椎间盘突出症、骨质疏松症的康复治疗
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